O desbravamento do atual território de Itaguaí foi iniciado em meados do século XVII, quando índios da Ilha de Jaguanum (na época denominada Jaguaramenon) se transferiram para a Ilha de Itacuruçá. Da ilha mais tarde atravessaram para o Continente onde se fixaram entre os rios Tinguaçu e Itaguaí. Nesse local chegaram mais tarde os missionários da Companhia de Jesus para iniciar sua catequese.

A origem do nome de Itaguaí seria a junção de duas palavras no vocabulário Tupi: Ita = Pedra, e Guay = lago, ou seja Lago entre Pedras. Outra verSão diz ainda que viria de Tagoahy, que quer dizer Tagoa = Amarela e hy = água, significando "água amarela" ou rio de água amarela. Significando a cor amarelada de suas águas, em razão da argila em seu leito, donde viria o nome Itaguaí.
Confirmando essa última verSão, temos o aldeamento dos jesuítas que chamava-se Taguay devido ao fato de os índios obterem água potável de poços abertos em lugares argilosos (Taguá = barro, Y - água).

Essa aldeia foi instalada ao norte do Rio Itaguaí onde existia uma demarcação do rio Piassuguera.

Foi construída uma igreja nesse aldeamento pelos jesuítas Suas atividades, no entanto, começaram em Junho de 1688.

Não existem outras informações desse período com exceção de relatos dos viajantes que utilizavam o Caminho de São Paulo. Os jesuítas mudaram-se para a Fazenda Santa Cruz para ficarem mais próximos do oceano. Mudaram-se levando todos os habitantes do arraial.

Nesse novo local em 1718 foi iniciada a construção do novo templo dedicado a São Francisco Xavier, que foi concluído em 1729. É a mesma igreja que continua sendo a matriz de Itaguaí.

Com a expulSão dos jesuítas pelo Marquês de Pombal em 1755 a aldeia ficou sem sua escola e perdeu também a organização base do aldeamento que era feita pelos jesuítas, mas o povoado subsistiu.

Itaguaí passou à categoria de Paróquia em 1795. A atividade econômica de praticamente toda região costeira incluindo Itaguaí eram as plantações de cana-de-açúcar. Suas terras férteis proporcionaram uma vida rural e comercial bastante vigorosa durante todo o século XIX.

Itaguaí passou a condição de Vila em 5 de Julho de 1818 com o nome de Vila de São Francisco Xavier de Itaguaí. Nesse período ainda lutava para combater um dos problemas que havia existido desde o começo de sua instalação: a febre palustre - a malária.

A região que compreendia essa vila compreendia a Freguesia de Marapicu, o Ribeirão das Lajes e a Freguesia de Mangaratiba.

Consta que na sua ida para São Paulo onde proclamaria a Independência do Brasil em 1822, D. Pedro I pernoitou em Itaguaí, já que esse era o caminho utilizado normalmente para se ir a São Paulo.

Santa Cruz que pertencia a Itaguaí até 1833 foi então desligada desta cidade e incorporada à cidade do Rio de Janeiro.

Em Itaguaí havia uma canal onde eram embarcadas mercadorias e produtos para o Rio de Janeiro. Em 1836 esse canal foi alargado e existe até hoje ficando próximo da Estação Ferroviária.

Nascem em Itaguaí Quintino Bocaiúva - jornalista e político - em 1836 e o Barão de Teffé em 1837, militar e geógrafo.

Em 1844 foi fundada Seropédica cujo nome deriva da sericultura - criação do bicho da seda. Foi o início da primeira Fábrica de Tecidos de Seda do Brasil, tendo sido distrito de Itaguaí durante muitos anos do qual foi emancipada em 1996.

Em 1847 foi construído o Chafariz, pequena construção que abrigava uma fonte de água potável e que servia a todos os viajantes de passagem por Itaguaí. O gracioso prédio pertence ao patrimônio histórico da cidade nos dias de hoje.

Itaguaí ainda abrigou o nascimento de Luiz Norton Barreto Murat em 1865, fundador da 1ª Cadeira da Academia Brasileira de Letras, grande paisagista de sua época. O proprietário rural Antônio Dina Pavão recebeu o título em 1868 de Conde de Itaguaí.

Em 1870 foi pintado um quadro do Imperador D. Pedro II. Este quadro do qual só existe um outro em Petrópolis no mesmo estilo, se encontra na Câmara de Vereadores de Itaguaí.

Itaguaí já em 1880 estava ampliando suas atividades agrícolas e exportava seus produtos. Produzia cereais, café, açúcar, farinha e aguardente. Uma das bibliotecas mais antigas do Brasil foi fundada em Itaguaí em 1880. Nela constam livros doados por D. Pedro II e nesse período ela chegou a possuir 2.500 livros.

O transporte de tração animal fazendo ligação entre Itaguaí e Santa Cruz foi também inaugurado em 1880.

Como a região era inteiramente dedicada à agricultura e dependente do trabalho escravo, com a abolição da escravatura a cidade sofreu um grande abalo. Como os escravos partiram imediatamente após a assinatura da Lei Áurea, os proprietários perderam suas colheitas, (além de ter perdido o capital investido na compra desses escravos) já que não haviam providenciado colonos para substituir os escravos.

Consta que Machado de Assis residiu pôr algum tempo na Casa Verde, antiga Fazenda Santa Teresa e que lá escreveu parte de seu romance Dom Casmurro.

Bidu Sayão, uma das maiores cantoras líricas do país, nasceu em Itaguaí em 1902.
Em 1910 foi construída a Estação Ferroviária de Itaguaí. Conta um morador antigo que os usuários da "Maria Fumaça" fechavam suas janelas ao passar por Itaguaí com medo da malária que ainda ocorria em surtos na região.

Já em 1938 começou a ser construída a Universidade Rural do Rio de Janeiro em Seropédica utilizando um dos prédios da antiga Fábrica de Seda.

Em 1939 chegavam a Itaguaí os primeiros imigrantes japoneses. Eles deixavam o estado de São Paulo vindo se instalar em Itaguaí e com seu trabalho e conhecimento da agricultura incrementaram a lavoura nesse território contribuindo para o saneamento das Áreas agrícolas.

Após a guerra, em 1946, chegaram novos imigrantes a Itaguaí. Em 1947 foi construída a Câmara de Vereadores de Itaguaí.

A cidade progrediu a partir dos anos 60 tornando-se um município com características industriais. Em 1975 foi inaugurada a Nuclep, em 1976 a Usina de Itaguaí, em 1987 foi iniciado o Programa Nacional de Petroquímica para o período de 1987 a 1995. Atualmente esta sendo desenvolvido o Projeto do Porto de Sepetiba que visa transformar o atual porto no maior porto da América Latina.