Santa Isabel teve sua origem com os indios, escravos e garimpeiros que retornavam das Minas Gerais, dando início a um povoado em terras de fazenda Morro Grande. Em 1832 é elevado à vila, com o nome de Santa Isabel, em homenagem à rainha santa de Portugal. No século XX chega à cidade.

Sua criação está relacionada ao ciclo do café. Seu desenvolvimento se dará no início do século XX, com a chegada da Rodovia Dutra, com indústrias que lá se instalarão, tornando-se um pequeno centro industrial. Na Arte, dois grandes nomes se destacaram em Santa Isabel: Dito Pituba e Maurício de Souza, que destaca-se com seus personagens de Histórias em quadrinhos, que já atravessaram há muito tempo as fronteiras nacionais, levando consigo o nome de Santa Isabel.